Rak żołądka

• Według danych Zakładu Epidemiologii i Prewencji Nowotworów Centrum Onkologii - Instytut w Warszawie zachorowalność na raka żołądka w Polsce w roku 2007 wynosiła 3410 nowych zachorowań u mężczyzn oraz 1836 zachorowań u kobiet. Ilość zgonów w roku 2007 wynosiła odpowiednio 3583 u mężczyzn oraz 2027 zgonów u kobiet.
• Rak żołądka jest drugą pod względem częstości przyczyną zgonów nowotworowych na świecie (każdego roku umiera na niego około 800 000 osób), choć pod względem częstości rozpoznawania jest on dopiero na czwartym miejscu (każdego roku rak żołądka rozpoznaje się u około miliona osób)
• Pod względem zachorowalności nowotwory żołądka znajdują się na 6 miejscu u mężczyzn oraz na 11 u kobiet.
• Rak gruczołowy żołądka jest 3 nowotworem złośliwym w kolejności pod względem umieralności u mężczyzn oraz 8 u kobiet. Współczynnik zachorowalności na 100.000 osób populacji w Polsce wynosi 18,9 u mężczyzn oraz 9,5 u kobiet.
• Częstość występowania raka żołądka jest bardzo zróżnicowana w zależności od regionu geograficznego (rak ten występuje o wiele częściej w krajach na Wschodzie niż na Zachodzie) oraz różnie dla obu płci (częściej u mężczyzn niż u kobiet).

.

Rak żołądka (łac. carcinoma ventriculi, ang. gastric cancer, stomach cancer) – pierwotny nowotwór złośliwy żołądka wywodzący się z nabłonka gruczołowego  żołądka. Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu nowotworów złośliwych. Rak żołądka stanowi około 95% wszystkich nowotworów żołądka, rzadziej występują chłoniaki i mięsaki gładkokomórkowe. Rozpowszechnienie występowania raka żołądka w świecie wykazuje ogromne różnice. Największy wskaźnik zachorowań obserwuje się w Japonii, Chile i Islandii. Polska znajduje się w pierwszej 10 państw o najwyższym wskaźniku zachorowań. Ostatnie lata wykazują spadek zachorowań na raka żołądka i wzrost zapadalności na raka wpustu i połączenia przełykowo-żołądkowego. Rak żołądka w 35-40% umiejscawia się w części przedoddźwiernikowej i w odźwierniku (tendencja spadkowa), w 25% w trzonie oraz w 30-40% we wpuście (tendencja wzrastająca). Rak żołądka rozprzestrzenia się najczęściej poprzez wszczepianie komórek nowotworowych do otrzewnej drogą śródotrzewnową (około 50%) lub drogą układu chłonnego (około 27%) oraz drogą układu krwionośnego (około 23% przypadków) w wyniku której powstają przerzuty w wątrobie, płucach i kościach.

W procesie diagnostycznym  raka żołądka nie poprzestaje się na rozpoznaniu choroby podstawowej. Bardzo istotnym elementem jest określenie zaawansowania choroby – poprzez ocenę głębokości naciekania przez guz pierwotny poszczególnych warstw ściany żołądka (cecha T), określenie liczby zajętych regionalnych węzłów chłonnych (cecha N) oraz określenie, czy są obecne odległe przerzuty (cecha M).

W badaniu przedmiotowym pacjentów z rakiem żołądka często stwierdza się wyniszczenie, wzdęcia, limfadenopatię oraz hepatomegalię w przypadku przerzutów do wątroby.

Podstawową metodą diagnostyczną w raku żołądka jest endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego, która pozwala na wykrycie wczesnych zmian. Pozwala także pobrać wycinki do badania histopatologicznego. Do oceny głębokości naciekania nowotworu można wykorzystać endoskopową ultrasonografię.

Epidemiologia

Dla populacji polskiej współczynnik zachorowalności, według Krajowego Rejestru Nowotworów w 2006 roku wyniósł dla mężczyzn 18,7 a dla kobiet 9,5 co stawia ten nowotwór odpowiednio na 6 i 9 miejscu pod względem zapadalności. Do krajów o wysokim współczynniku zapadalności na raka żołądka należą Węgry, Chiny, Kolumbia, Kostaryka, Chile, Japonia, Białoruś. Spadek częstości zachorowań notowany jest w Japonii, USA i większości krajów Europy Zachodniej.

Ryzyko wystąpienia raka żołądka wzrasta wraz z wiekiem jednak zdarzają się przypadki zachorowania w każdej grupie wiekowej.

Najczęściej diagnozowanymi postaciami raka żołądka są raki miejscowo zaawansowane, dające objawy kliniczne. Wczesny rak żołądka, ograniczony jedynie do błony śluzowej i podśluzowej, stanowi jedynie około 5% wszystkich wykrytych przypadków zachorowań na ten nowotwór.

Czynniki ryzyka

Czynniki genetyczne

występowanie raka żołądka u członków rodziny (dziedziczny rak żołądka, HDGC, mutacja genu E-kadheryny)

posiadanie grupy krwi A

Zespół HDGC – dziedziczny rozlany rak żołądka

Wywołany jest przez mutacje germinalne E-kadheryny

E-kadheryna to białko:

Produkt genu CDH1

Należące do rodziny Kadheryn

Jest białkiem zależnym od jonów wapnia

Odpowiada za połączenia kontaktowe komórek nabłonkowych i reguluje ich adhezję

E-kadheryna jest związana z kateninami,  a więc i cytoszkieletem

E-kadheryna odpowiada za:

Prawidłową budowę tkanek, prawidłową morfologię komórek i ich różnicowanie

Zmiany ekspresji lub funkcji E-kadheryny mogą być związane z utratą przylegania potomnych komórek rakowych do komórki macierzystej, co wiąże się ze zwiększoną zdolnością tych komórek do lokalnej inwazji

Inaktywacja genu CDH1 może zachodzić na drodze:

Mutacji

Wyłączenia prawidłowego allelu

Zaburzeń na poziomie promotora (np. hipermetylacji regionu CpG)

Metylacja DNA jest jedną z metod używanych przez komórkę   do wyłączania   niektórych  genów a więc metylacja promotora blokuje transkrypcję.

Hipermetylacja promotorów  może być spowodowana przez:

H. pylori - 11 metylotransferaz !!!

Metale

Starzenie się

EBV

Badania genu CDH1:

SSCP

Sekwencjonowanie

Detekcja metylacji promotora CDH1

Czynniki żywieniowe i związane ze stylem życia

nawyki żywieniowe związane z przynależnością etniczną: Japończycy, Chilijczycy, Kostarykanie, Chińczycy, Islandczycy, mieszkańcy Europy Wschodniej (w przypadku emigracji do krajów o niskim ryzyku zachorowania, ryzyko rozwoju choroby zmniejsza się dopiero u dzieci)

dieta obfitująca w pokarmy wędzone, marynowane, solone (bogata w azotany i azotyny)

niskie spożycie warzyw i owoców (niedostateczna podaż witaminy C)

palenie tytoniu (1,5-2-krotny wzrost ryzyka zachorowania)

nadużywanie alkoholu

Inne czynniki:

zapalenie błony śluzowej żołądka prowadzące do przemian nowotworowych (zanik zapalny błony śluzowej – metaplazja - dysplazja – rak ). Do zapalenia zanikowego błony śluzowej prowadzi zakażenie bakterią Helicobacter pylori ( H. pylori), która umiejscawia się w obrębie błony sluzowej żołądka. U zakażonych ryzyko zachorowania na raka żołądka jest 6-krotnie wyższe niż w reszcie populacji. Badania na obecność bakterii H. pylori wykonywane z fragmentu błony śluzowej pobranej w badaniu endoskopowym lub w próbce krwi (test na Helicobacter pylori) pozwalają na skuteczne wdrożenie leczenia (inhibitor pompy protonowej, antybiotyki, terapia trójskładnikowa) i zapobieganie w ten sposób ewentualnym przemianom rakowym.

Polipy - Większość z nich nie stanowi ryzyka przemian złośliwych (polip hiperplastyczny, polip z gruczołów żołądkowych właściwych), podczas gdy polip gruczolakowy może u 40% chorych przekształcić się w raka. Jest to częstsze w przypadku polipów o średnicy większej niż 2 cm oraz w przypadku polipów kosmkowych.

Choroba Menetriera (przerost błony śluzowej żołądka) jest rzadką chorobą, o nieznanej etiologii. U około 10% chorych z tą chorobą rozwija się rak żołądka.

przewlekły wrzód żołądka

Objawy

We wczesnym okresie choroby rak żołądka przebiega zazwyczaj bezobjawowo. W bardziej zaawansowanych stanach objawy są nieswoiste i często lekceważone przez pacjentów. Należą do nich:

Objawy dyspepsyjne:

przewlekłe bóle brzucha, zwłaszcza o stałym charakterze, zlokalizowane w nadbrzuszu, nasilające się po posiłku a zmniejszające się na czczo, nieustępujące po lekach zobojętniających sok żołądkowy

nudności i wymioty

wymioty treścią fusowatą - spowodowane krwawieniem z guza

brak apetytu - w wyniku zaniku błony śluzowej żołądka i obniżenia wydzielania kwasu solnego

utrata masy ciała

pojawienie się uczucia sytości wkrótce po rozpoczęciu jedzenia spowodowane przeszkodą w opróżnianiu żołądka-

objawy związane z niedokrwistością

dysfagia

smolisty stolec

stan podgorączkowy

zaburzenia połykania przy raku wpustu żołądka

zespoły paraneoplastyczne, np. acanthosis nigricans

wyczuwalny guz w nadbrzuszu (późny objaw)

powiększona wątroba, puchlina brzuszna

objaw Troisiera (powiększony węzeł Virchowa)

Obraz histologiczny

Obraz histologiczny raka żołądka jest różnorodny i zależy od typu morfologicznego.

Podział według WHO:

gruczolakorak cewkowaty (adenocarcinoma tubulare)

gruczolakorak brodawkowaty (adenocarcinoma papillare)

gruczolakorak śluzowy (carcinoma mucinosum)

gruczolakorak sygnetowaty (carcinoma mucocellulare)

rak płaskonabłonkowy (carcinoma planoepitheliale)

rak gruczolakołuskowaty (carcinoma adenoplanoepitheliale)

rak niskozróżnicowany (carcinoma male diffeerentiatum)

rak drobnokomórkowy (carcinoma microcellulare)

rak niezróżnicowany (carcinoma non-differentiatum)

Klasyfikacja

Rak wczesny to nowotwór, którego naciek ograniczony jest wyłącznie do błony śluzowej i podśluzowej. Rak taki rozwijać się może  nawet do 14-20 lat po czym  przechodzi w raka zaawansowanego.

Rak żołądka można klasyfikować wg różnego kryterium.

Klasyfikacja endoskopowa raka wczesnego (ograniczonego do błony śluzowej i podśluzowej):

I – guz wypukły, polipowata zmiana błony śluzowej

IIa – guz nieznacznie uwypuklony

IIb – guz płaski

IIc – guz zagłębiony

III – owrzodzenie błony śluzowej

Klasyfikacja endoskopowa raka miejscowo zaawansowanego według Borrmana:

I0 – pojedynczy polipowaty guz bez owrzodzenia

II0 – owrzodzenie o uniesionych, wyraźnie odgraniczonych brzegach

III0 – owrzodzenie o niewyraźnych, niezbyt dobrze odgraniczonych od błony bluzowej brzegach

IV0 – rozlany rak żołądka (linitis plastica), rozlegle naciekający ścianę, upośledzona perystaltyka (kurczenie się) żołądka

Klasyfikacja Goseki (podział oparty na zdolności do tworzenia struktur gruczołowych i ilości śluzu wewnątrz komórki):

Typ I - liczne, dobrze uformowane gruczoły, mała ilość śluzu w komórkach

Typ II - liczne gruczoły, duża ilość śluzu w komórkach

Typ III - słabo uformowane gruczoły, mała ilość śluzu w komórkach

Typ IV - słabo uformowane gruczoły, duża ilość śluzu w komórkach

Najbardziej przydatna klinicznie jest klasyfikacja według Laurena, w której wyróżniamy 3 typy

I – Typ jelitowy (ograniczony typ wzrostu) -  lity guz o dobrze ograniczonych brzegach, zbudowany z komórek gruczołowych podobnych do jelitowych (około 60%)

Typ jelitowy rozwija się na podłożu zmian przedrakowych, charakteryzuje się częstszym występowaniem u mężczyzn oraz lepszym rokowaniem. Umiejscowiony jest obwodowo. Jest nazywany typem epidemicznym, gdyż pojawia się na obszarach o częstym występowaniu tego nowotworu.

II – Typ rozlany (rozlany typ wzrostu) -) rak nacieka żołądek w granicach trudnych do określenia (około 30%)

Typ rozlany wytwarza się na niezmienionej błonie śluzowej, a rokowanie jest gorsze. Częściej występuje u kobiet, zazwyczaj młodych, w części żołądka położonej bliżej przełyku. Ciekawym faktem jest, że zdarza się częściej u ludzi z grupą krwi A i częściej występuje rodzinnie

III – Typ mieszany – klinicznie traktowany jako gorzej rokujący typ rozlany (około 10%)

Klasyfikacja ta ma wpływ na zakres wycięcia żołądka – w przypadku guza o typie jelitowym umiejscowionym w obwodowej, przedoddźwiernikowej części żołądka, można wykonać częściowe wycięcie tego narządu. W każdym innym przypadku należy wykonać całkowite wycięcie żołądka.

Stopień złośliwości raka gruczołowego żołądka:

Gx – brak możliwości oceny stopnia złośliwości

G1 – guz dobrze zróżnicowany

G2 – guz średnio zróżnicowany

G3 – guz słabo zróżnicowany

G4 – guz niezróżnicowany

Klasyfikacja TNM

Cecha T (guz)

Tx - nie można ocenić guza pierwotnego

T0 - nie stwierdza się guza pierwotnego

Tis - rak przedinwazyjny (carcinoma in situ)

T1 - guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową

T2 - guz nacieka mięśniówkę właściwą lub warstwę podsurowiczą

T3 - guz nacieka błonę surowiczą (otrzewna trzewna)

T4 - guz nacieka przyległe struktury

Cecha N (węzły chłonne)

Nx - brak możliwości oceny regionalnych węzłów chłonnych

N0 - brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych

N1 - przerzuty w 1-6 regionalnych węzłach chłonnych

N2 - przerzuty w 7-15 regionalnych węzłach chłonnych

N3 - przerzuty w więcej niż 15 regionalnych węzłach chłonnych

Do regionalnych węzłów chłonnych należą: węzły wzdłuż krzywizny mniejszej i większej żołądka, lewej t. żołądkowej, t. wątrobowej wspólnej, t. śledzionowej, pnia trzewnego oraz węzły więzadła wątrobowo-dwunastniczego.

Cecha M (przerzuty odległe)

Mo – brak przerzutów odległych

M1- przerzuty odległe

Do oceny zakresu obecności przerzutów do otrzewnej służy klasyfikacja Sugerbaker’a. Ocenia on wielkość guzków przerzutowych w poszczególnych umiejscowieniach otrzewnej ściennej w 13 regionach jamy otrzewnej. Każda zmiana jest klasyfikowana w skali 3-stopniowej. Tak więc w przypadku obecnych przerzutów do otrzewnej zakres zaawansowania według klasyfikacji Sugerbaker’a wynosi od 1 do 39 punktów. Im mniej punktów ( mniejsze guzki i zakres ich obecności w regionach otrzewnej jamy brzusznej) tym lepsze wyniki leczenia za pomocą zabiegu DCPH.

Rozpoznanie